Prognóstico

Mortalidade

A principal causa de morte é a insuficiência respiratória causada pela síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA).[984] A taxa de letalidade global combinada da SDRA em pacientes com COVID-19 é de 39%; no entanto, ela varia significativamente entre os países (por exemplo, China 69%, Irã 28%, França 19%, Alemanha 13%).[985] Os fatores de risco para insuficiência respiratória incluem idade avançada, sexo masculino, doença cardiovascular, marcadores laboratoriais (como lactato desidrogenase, contagem de linfócitos e proteína C-reativa) e alta carga viral à internação.[986]

Pessoas com <65 anos de idade apresentam risco muito pequeno de morte, mesmo em epicentros pandêmicos, sendo raras as mortes em pessoas com <65 anos de idade sem condições subjacentes.[987] Dados dos EUA indicam que apenas 5.5% dos atestados de óbito em 2020 tiveram COVID-19 sem nenhuma outra condição listada.[988]

As taxas de mortalidade diminuíram ao longo do tempo, apesar das características estáveis dos pacientes. As taxas de mortalidade diminuíram drasticamente nos EUA durante os primeiros 6 meses da pandemia.[989][990] A mortalidade intra-hospitalar diminuiu de 10.6% para 9.3% entre março e novembro de 2020 em um estudo de coorte nos EUA com mais de 500,000 pacientes em 209 hospitais que atendem a doenças agudas.[991] Entre pacientes com doença crítica internados em uma unidade de terapia intensiva de um sistema de saúde acadêmico nos EUA, a taxa de mortalidade diminuiu de 43.5% para 19.2% durante o período do estudo.[992] No Reino Unido, a mortalidade intra-hospitalar ajustada diminuiu de 52.2% na primeira semana de março de 2020 para 16.8% na última semana de maio de 2020.[993] Isso pode refletir o impacto das mudanças na estratégia hospitalar e nos processos clínicos, e melhor adesão a terapias padrão baseadas em evidências para a doença crítica ao longo do tempo, como oxigênio nasal em sistema de alto fluxo para evitar a intubação, posicionamento em posição prona e redução do uso da ventilação mecânica. Mais estudos são necessários para confirmar esses resultados e investigar os mecanismos causais.

Taxa de letalidade da infecção

  • Definida como a proporção de mortes entre todos os indivíduos infectados, inclusive casos confirmados, casos não diagnosticados (por exemplo, casos levemente sintomáticos ou assintomáticos) e casos não relatados. A taxa de letalidade da infecção dá uma imagem mais precisa da letalidade de uma doença em comparação com a taxa de letalidade dos casos.

  • Foi estimado que aproximadamente 1.5 a 2 bilhões de infecções ocorreram globalmente em fevereiro de 2021, com uma estimativa de taxa de letalidade da infecção global de 0.15%. Existem diferenças substanciais na taxa de letalidade da infecção e na disseminação da infecção entre continentes, países e locais.[994]

  • Melhor estimativa atual dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA para a taxa de letalidade da infecção, de acordo com a idade (até 19 de março de 2021):[140]

    • 0 a 17 anos – 0.002%

    • 18 a 49 anos – 0.05%

    • 50 a 64 anos – 0.6%

    • ≥65 anos – 9%.

  • Com base nesses números, a taxa global de letalidade da infecção para pessoas com <65 anos de idade é de aproximadamente 0.2%.

  • A taxa de letalidade da infecção pode variar entre as localidades. Uma metanálise relata que a estimativa pontual da taxa de letalidade da infecção é de 0.68% entre as populações, com alta heterogeneidade (até julho de 2020). A taxa variou entre as localidades de 0.17% a 1.7%.[995]

  • Entre as pessoas a bordo do navio Diamond Princess, uma situação única em que uma avaliação precisa da taxa de letalidade da infecção em uma população em quarentena pode ser feita, a taxa de letalidade da infecção foi de 0.85%. No entanto, todas as mortes ocorreram em pacientes com idade >70 anos, e a taxa em uma população mais jovem e saudável pode ser muito menor.[996]

  • Essas estimativas apresentam limitações e, provavelmente, mudarão à medida que mais dados surgirem durante a pandemia.

Estudos de soroprevalência

  • Estimativas da taxa de letalidade da infecção podem ser inferidas a partir de estudos de soroprevalência.

    • As estimativas de soroprevalência em todo o mundo variam. A soroprevalência na população geral foi estimada em aproximadamente 8%, com taxas mais altas relatadas em contatos próximos (18%) e profissionais da saúde de alto risco (17.1%). As estimativas combinadas de soroprevalência na população em geral foram mais altas no Sudeste Asiático (19.6%), Regiões da África (16.3%) e do Mediterrâneo Oriental (13.4%). Estimativas mais baixas foram relatadas nas Américas (6.8%), Regiões da Europa (4.7%) e Pacífico Ocidental (1.7%).[997]

    • Existem estimativas atuais da soroprevalência para 10 localidades dos EUA. CDC: commercial laboratory seroprevalence survey data external link opens in a new window

  • Estes estudos sugerem que a prevalência das infecções é muito maior que a contagem de casos sugere e, portanto, o vírus é muito menos letal do que se pensava inicialmente.

Taxa de letalidade dos casos

  • Definida como o número total de mortes relatadas dividido pelo número total de casos detectados relatados. A taxa de letalidade dos casos está sujeita a viés de seleção, uma vez que a probabilidade dos casos mais graves/hospitalizados serem testados é maior.

  • A estimativa atual da Organização Mundial da Saúde para a taxa global de letalidade dos casos é de 2.1% (até 18 de abril de 2021).[998] Esse número é muito menor que a taxa de letalidade dos casos relatada para o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS), que foi de 10%, e para o vírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS), que foi de 37%.[49]

  • A taxa de letalidade dos casos varia consideravelmente entre países.

    • Na China, a taxa global de letalidade dos casos foi relatada entre 1.4% e 2.3% (0.9% em pacientes sem comorbidades).[4][999]

  • A taxa de letalidade dos casos aumenta com a idade.

    • Nos EUA, a maioria das mortes ocorreu em pacientes com idade ≥65 anos. A taxa de letalidade dos casos foi maior entre os pacientes com idade ≥85 anos (10% a 27%), seguida pelos pacientes com idades de 65 a 84 anos (3% a 11%), 55 a 64 anos (1% a 3%) e, por fim, aqueles de 20 a 54 anos (<1%).[7]

    • Na China, a maioria das mortes ocorreu em pacientes com idade ≥60 anos.[4] A taxa de letalidade dos casos foi maior entre os pacientes com idades ≥80 anos (13.4%), seguidos por aqueles de 60 a 79 anos (6.4%) e <60 anos (0.32%).[999]

    • Na Itália, a taxa de letalidade dos casos foi maior entre pacientes com idade ≥80 anos (52.5%), seguida por aqueles de 70 a 79 anos (35.5%) e, em seguida, por aqueles de 60 a 69 anos (8.5%).[1000]

    • Mortes são raras em crianças.[7][21] Em um estudo, 70% dos óbitos ocorreram em pessoas com 10 a 20 anos de idade, 20% naqueles de 1 a 9 anos, e 10% em crianças com menos de 1 ano de idade.[1001]

  • A taxa de letalidade dos casos aumenta com a presença de comorbidades.

    • Na China, a maioria das mortes ocorreu em pacientes com problemas de saúde subjacentes preexistentes (10.5% para doença cardiovascular, 7.3% para diabetes, 6.3% para doença respiratória crônica, 6% para hipertensão e 5.6% para câncer).[4]

  • A taxa de letalidade dos casos aumenta com a gravidade.

    • A taxa de letalidade dos casos é mais elevada em pacientes com doença crítica, variando de 26% a 67% nos estudos.[4][1002][1003]

Limitações da taxa de letalidade da infecção/taxa de letalidade dos casos

  • A estimativa da taxa de letalidade da infecção e da taxa de letalidade dos casos nas fases iniciais de uma pandemia está sujeita a incertezas consideráveis, sendo provável que as estimativas mudem à medida que surgirem mais dados. As taxas tendem a ser altas no início de uma pandemia e, depois, tendem a diminuir, à medida que mais dados se tornam disponíveis.[1004]

  • Atualmente, não há uma definição estabelecida para um caso confirmado, e as definições de caso variam. Uma reação em cadeia da polimerase com resultado positivo às vezes é o único critério para um caso ser reconhecido; no entanto, um teste de reação em cadeia da polimerase positivo não necessariamente equivale ao diagnóstico de COVID-19, nem significa que a pessoa esteja infectada ou seja infecciosa.[1005][1006]

  • O número de mortes relatadas em um dia específico pode não refletir com precisão o número de mortes do dia anterior devido a atrasos associados à notificação de mortes. Isso dificulta saber se as mortes estão caindo ao longo do tempo no curto prazo.[1007]

  • Tanto os pacientes que morrem "com" COVID-19 quanto os pacientes que morrem "de" COVID-19 podem ser contabilizados no número de mortos em alguns países. Por exemplo, na Itália apenas 12% dos atestados de óbito mostraram causalidade direta associada à COVID-19, enquanto 88% dos pacientes que morreram tinham pelo menos uma comorbidade.[1004][1008]

Taxa de mortalidade por país

  • O número de mortes (por 100,000 habitantes) para diferentes países varia:[1009]

    • Coreia do Sul – 0.7

    • Japão – 1.2

    • Austrália – 3.3

    • Alemanha – 11.3

    • Canadá – 24.6

    • França – 46.6

    • Suécia – 57.4

    • Itália – 59.1

    • EUA – 60.3

    • Reino Unido – 62.6

    • Espanha – 65.0

    • Bélgica – 86.8.

Fatores de prognóstico

Os fatores prognósticos que foram associados ao aumento do risco de doença grave e mortalidade incluem:[704][1010][1011][1012]

  • Fatores do paciente

    • Idade mais avançada

    • Sexo masculino

    • Obesidade

    • História de tabagismo

    • Sangue tipo A

    • Fragilidade

  • Presença de comorbidades

    • Hipertensão

    • Doenças cardiovasculares

    • Insuficiência cardíaca

    • Doença cerebrovascular

    • Demência

    • Diabetes

    • Doença pulmonar crônica

    • Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

    • Malignidade ativa

    • Imunossupressão

    • Doença renal crônica

    • Coinfecção bacteriana ou fúngica

  • Sinais/sintomas

    • Mialgia

    • Produção de escarro

    • Calafrios

    • Náuseas

    • Dispneia

    • Hemoptise

    • Taquipneia

    • Hipoxemia

    • Insuficiência respiratória

    • Hipotensão

    • Taquicardia

  • Investigações

    • Linfopenia

    • Leucocitose

    • Neutrofilia

    • Trombocitopenia

    • Hipoalbuminemia

    • Comprometimento hepático, renal ou lesão cardíaca

    • Marcadores inflamatórios elevados (proteína C-reativa, procalcitonina, velocidade de hemossedimentação)

    • Lactato desidrogenase elevada

    • Creatina quinase elevada

    • Marcadores cardíacos elevados

    • Dímero D elevado

    • Interleucina-6 elevada

    • Pneumonia bilateral em imagens de tórax

    • Infiltrado consolidativo ou derrame pleural em exames de imagem do tórax

    • Escores de determinação da falência orgânica relacionada à sepse (SOFA) altos em sequência.

As doenças subjacentes mais comuns nos pacientes falecidos foram hipertensão, diabetes e doenças cardiovasculares.[1013]

Uma proporção entre a pressão parcial de oxigênio arterial e a fração de oxigênio inspirada (PaO₂/FiO₂) ≤200 mmHg e a insuficiência respiratória na internação também estão independentemente associadas a um aumento do risco de mortalidade intra-hospitalar.[1014] Quase metade dos pacientes que receberam ventilação mecânica invasiva morreu. A taxa de mortalidade foi maior nos pacientes idosos >80 anos (84%) em comparação com pacientes mais jovens ≤40 anos (48%).[1015]

Readmissão hospitalar

Pessoas que receberam alta hospitalar após infecção aguda apresentaram aumento do risco de nova internação, disfunção de múltiplos órgãos e mortalidade em comparação com a população em geral. O aumento relativo do risco não se limitou aos idosos e não foi uniforme entre os grupos étnicos. Os pesquisadores compararam aproximadamente 50,000 pacientes na Inglaterra que foram hospitalizados e receberam alta com COVID-19 a membros da população em geral; 29% dos pacientes com COVID-19 foram internados novamente durante uma média de 140 dias de acompanhamento, enquanto 12% morreram após a alta. Os pacientes com COVID-19 foram diagnosticados com mais frequência com eventos cardiovasculares, doença renal ou hepática crônica e diabetes em comparação com seus controles correspondentes.[1016]

Aproximadamente 9% de mais de 106,000 pacientes foram readmitidos ao mesmo hospital no período de 2 meses após a alta da hospitalização inicial. As readmissões múltiplas ocorreram em 1.6% dos pacientes. O tempo mediano desde a alta até a primeira re-internação foi de 8 dias. Menos de 0.1% dos pacientes morreram durante a re-internação. Os fatores de risco para readmissão incluem:[1017]

  • Idade ≥65 anos

  • Presença de afecções crônicas (DPOC, insuficiência cardíaca, diabetes, doença renal crônica, obesidade)

  • Hospitalização nos 3 meses anteriores à primeira hospitalização por COVID-19

  • Alta para uma instituição de longa permanência ou com cuidados domiciliares.

Reinfecção

Reinfecção refere-se a uma nova infecção após infecção confirmada anterior (ou seja, reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa em tempo real [RT-PCR] para coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 [SARS-CoV-2] positiva), e é diferente da infecção persistente e da recidiva. Atualmente, não existe uma definição de caso padrão para a reinfecção por SARS-CoV-2.[1018]

Há informações limitadas sobre a reinfecção.

  • A positividade recorrente do RT-PCR em pacientes 1 a 60 dias após a recuperação varia entre 7% a 23% nos estudos, com uma taxa combinada estimada de 12%.[1019] Os pacientes com doença inicial mais longa e idade mais jovem tiveram maior probabilidade de apresentar positividades recorrentes em RT-PCRs, enquanto aqueles com doença grave, diabetes e uma contagem baixa de linfócitos tiveram menor probabilidade.[1020] Atualmente não está claro se isso é devido a uma reinfecção; se é devido a fatores como o tipo de coleta de amostra e erros técnicos associados ao teste por swab, infecção por SARS-CoV-2 mutado ou eliminação de partículas virais persistente; ou se o resultado do teste foi um falso-negativo no momento da alta.[1021]

  • Estudos relataram testes de RT-PCR repetidamente positivos por até 90 dias após a infecção inicial; portanto, é mais provável que esses casos sejam, na verdade, infecções iniciais prolongadas. É importante observar que, embora a eliminação de partículas virais persistente tenha sido relatada por até 90 dias após o início da infecção, vírus competentes para replicação não foram identificados 10 a 20 dias após o início dos sintomas (dependendo da gravidade da doença).[1022] Um estudo de coorte de 200 pacientes com infecção pregressa constatou que, apesar da positividade persistente da RT-PCR da faringe por até 90 dias após a recuperação, não foi observada transmissão para contatos próximos, indicando que esses pacientes não são contagiosos no estágio pós-sintomático da infecção.[1023]

Os casos de reinfecção são raros.

  • Casos de possível reinfecção foram relatados em muitos países, incluindo Hong Kong, Índia, Equador, Estados Unidos e Bélgica.[1024][1025][1026][1027][1028][1029]

  • Casos de reinfecção com variantes do SARS-CoV-2 foram relatados no Brasil, Reino Unido e África do Sul.[1030][1031][1032][1033]

Considere a reinfecção nas seguintes circunstâncias:[1018]

  • Um teste de RT-PCR positivo repetido 90 dias ou mais após um teste de RT-PCR positivo anterior

  • Novos sintomas em um paciente com resultado de RT-PCR positivo para infecção anterior após recuperação completa aparente (ou seja, remissão completa dos sintomas anteriores) e um teste de RT-PCR positivo repetido (incluindo 90 dias após um teste RT-PCR positivo anterior).

Diagnóstico

  • Um quadro clínico compatível juntamente com a evidência diagnóstica (como um valor limiar dos ciclos de RT-PCR baixo) pode ser suficiente para diagnosticar a reinfecção. No entanto, o diagnóstico deve ser feito em conjunto com um especialista em doenças infecciosas após uma avaliação de risco que envolve a revisão das informações clínicas, diagnósticas e epidemiológicas disponíveis para informar se a reinfecção é provável. A confirmação da reinfecção deve ser obtida por meio do sequenciamento do genoma completo de amostras pareadas, se disponível.[1018]

Tratamento

  • Trate os pacientes com suspeita de reinfecção como infecciosos, como para uma infecção nova ou primeira infecção. Aconselhe o paciente a isolar-se enquanto se aguarda a investigação adicional e a avaliação do risco clínico. É importante notar que a doença devida a reinfecção pode não seguir necessariamente a mesma evolução clínica do episódio anterior.[1018]

Imunidade

A resposta imune ao SARS-CoV-2 ainda não é totalmente compreendida, mas envolve imunidade mediada por células e mediada por anticorpos. Esta é uma área de novas evidências que emergem rapidamente.

Acredita-se que a imunidade adaptativa ocorra nos primeiros 7 a 10 dias após a infecção. Uma resposta robusta das células B de memória e plasmoblastos é detectada no início da infecção, com secreção de anticorpos do tipo imunoglobulina A (IgA) e IgM nos dias 5 a 7 e IgG nos dias 7 a 10, desde o início dos sintomas. As células T são ativadas simultaneamente na primeira semana de infecção e as células T CD4+ e CD8+ de memória específica para SARS-CoV-2 atingem o pico em 2 semanas. As respostas de anticorpos e das células T diferem entre os indivíduos, e dependem da idade e da gravidade da doença.[1034]

Imunidade mediada por anticorpos

  • A evidência atual é incerta para predizer a presença, o nível ou a durabilidade da imunidade natural conferida pelos anticorpos contra SARS-CoV-2 contra a reinfecção.[1035]

  • Evidências moderadas sugerem que a maioria dos adultos desenvolve níveis detectáveis de anticorpos IgM e IgG após a infecção. Os níveis de IgM atingem o pico no início da evolução da doença em aproximadamente 20 dias e depois diminuem. Os níveis de IgG atingem o pico mais tardiamente, aproximadamente 25 dias após o início dos sintomas, e podem permanecer detectáveis por pelo menos 120 dias. A maioria dos adultos gera anticorpos neutralizantes, que podem persistir por vários meses. Alguns adultos não desenvolvem anticorpos após a infecção; as razões para isso não são claras.[1036]

  • Foi descoberto que os anticorpos IgG maternos contra SARS-CoV-2 são transferidos através da placenta após a infecção nas gestantes.[1037]

  • Alguns estudos iniciais sugeriram que as pessoas assintomáticas podem ter uma resposta de anticorpos mais fraca à infecção; no entanto, isso não foi confirmado.[1038]

  • Os anticorpos foram detectados até 8 meses após a infecção.[1039]

Imunidade celular

  • A maioria das pessoas desenvolve uma resposta de células T forte e ampla tanto com células T CD4+ como CD8+, e algumas têm um fenótipo de memória.[1040]

  • As células T CD4+ e CD8+ diminuíram com uma meia-vida de 3 a 5 meses em adultos que se recuperaram, e provavelmente estarão presentes na maioria dos adultos pelo menos 6 a 8 meses após a infecção primária.[1041][1042]

  • Novos dados sugerem que as respostas das células T são amplamente afetadas pelas variantes do SARS-CoV-2.[1043][1044]

Evidências sugerem que a infecção pelo SARS-CoV-2 provavelmente confere imunidade protetora contra a reinfecção.[1045][1046][1047][1048]

  • Um estudo da Public Health England revelou que a imunidade adquirida naturalmente, como resultado de uma infecção pregressa, fornece 84% de proteção contra a reinfecção em comparação com pessoas que não tiveram a doença previamente, e a proteção pareceu durar por pelo menos 7 meses.[1049]

  • Da mesma forma, um estudo observacional em nível populacional entre 4 milhões de pessoas testadas por PCR na Dinamarca revelou que a proteção contra a infecção de repetição na população foi de 80% ou mais naqueles com menos de 65 anos de idade, e 47% naqueles com mais de 65 anos de idade. Não houve evidência de diminuição da proteção ao longo do tempo.[1050]

  • Um estudo prospectivo com 3000 recrutas da Marinha, na maioria jovens do sexo masculino, revelou que cerca de 10% dos participantes soropositivos testaram positivo para o vírus pelo menos uma vez no período de acompanhamento de 6 semanas em comparação com 48% dos participantes soronegativos, uma redução de 82% na taxa de incidência da infecção.[1051]

  • De acordo com um grande estudo retrospectivo, as pessoas soropositivas para SARS-CoV-2 pareceram ter menor risco de infecção futura, pelo menos por vários meses.[1052]

  • Um estudo com mais de 12,000 profissionais da saúde revelou que uma infecção anterior por SARS-CoV-2 que tenha gerado respostas de anticorpos ofereceu proteção contra reinfecção para a maioria das pessoas nos 6 meses seguintes à infecção.[1053]

Imunidade preexistente ao SARS-CoV-2

  • Os testes de amostras de sangue coletadas antes da pandemia de COVID- 19 demonstraram que algumas pessoas já têm células imunes que reconhecem o SARS-CoV-2. Estudos relataram reatividade das células T contra o SARS-CoV-2 em 20% a 50% das pessoas sem exposição conhecida ao vírus.[1054] Aproximadamente 5% dos adultos não infectados e 62% das crianças não infectadas com idade entre 6 e 16 anos apresentaram anticorpos que reconhecem o SARS-CoV-2 em um estudo.[1055]

  • Isso pode ser uma consequência da verdadeira memória imunológica derivada, em parte, de infecções anteriores com coronavírus de resfriados comuns ou de outros coronavírus de animais desconhecidos. No entanto, são necessárias pesquisas adicionais sobre a existência de imunidade preexistente ao SARS-CoV-2 na população humana.

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